Пресс-центр

Факторы, ассоциируемые со смертью в связи с COVID-19 в электронных медицинских картах 17 миллионов пациентов NHS (Великобритания)

TheOpenSAFELYCollaborative; ElizabethWilliamson2*, AlexJWalker1*, KrishnanBhaskaran2*, SebBacon1*, ChrisBates3*, CarolineEMorton1, HelenJCurtis1, AmirMehrkar1, DavidEvans1, PeterInglesby1, JonathanCockburn3, HelenIMcDonald2,5, BrianMacKenna1, LaurieTomlinson2, IanJDouglas2, ChristopherTRentsch2, RohiniMathur2, AngelWong2, RichardGrieve2, DavidHarrison4, HarrietForbes2, AnnaSchultze2, RichardCroker1, JohnParry3, FrankHester3, SamHarper3, RafPerera1, StephenEvans2, LiamSmeeth2,5†, BenGoldacre1

Резюме

Предпосылки: Чтобы определить, кто и почему находится в группе риска по новой, быстро приобретающей значение причине смерти, нужен новый подход к эпидемиологическим исследованиям с использованием очень больших наборов свежих данных. Поэтому, работая от имени Национальной службы здравоохранения (NHS England), мы поставили себе задачей создать на базе центра обработки данных крупного поставщика услуг электронных медицинских карт первичной медицинской помощи защищенную и псевдонимизированную аналитическую платформу, которая охватывала бы подробные отчеты первичной медицинской помощи в отношении значительной части всех пациентов в Англии. Изложенные ниже результаты являются предварительными.

Источники данных: электронные медицинские карты первичной медицинской помощи, управляемые поставщиком услуг электронных медицинских карт TPP, с использованием новой платформы OpenSAFELY связанные через псевдонимы с данными уровня пациента из системы уведомления пациентов COVID-19 (CPNS), касающимися смертей стационарных пациентов с подтвержденным COVID-19.

Популяция: 17 425 445 взрослых.

Период: с 1 февраля 2020 года по 25 апреля 2020 года.

Основной исход: смерть в больнице среди людей с подтвержденным COVID-19.

Методы: когортное исследование, анализируемое с помощью регрессии Кокса для получения коэффициентов опасности, скорректированных по возрасту и полу, а также многофакторно скорректированных для ко-вариаций, отобранных проспективно на основе клинического интереса и предыдущих результатов

Результаты: было зарегистрировано 5683 случая смерти, приписываемых COVID-19. В целом, после полной адаптации данных, смертность от COVID-19 была тесно связана с: мужским полом (отношение риска 1,99, 95% Ди 1,88-2,10); старшим возрастом и депривацией (оба фактора с сильным градиентом); неконтролируемым диабетом (ОР 2,36 95% Ди 2,18-2,56); тяжелой астмой. (ОР 1,25 Ди 1,08-1,44) и различными другими предшествующими заболеваниями и состояниями. По сравнению с людьми, зарегистрированными как этнически белые, чернокожие люди были подвержены более высокому риску смерти, с лишь частичным ослаблением ОР от полностью скорректированной модели (с поправкой на пол и возраст ОР 2,17 95% Ди 1,84-2,57; с полной поправкой ОР 1,71 95% Ди 1,44-2,02); с аналогичными результатами для людей азиатского происхождения (с поправкой на пол и возраст ОР 1,95 95% Ди 1,73-2,18; с полной поправкой ОР 1,62 95% Ди 1,43-1,82).

Выводы: мы количественно определили ряд клинических факторов риска смерти от COVID-19, некоторые из которых ранее не были хорошо охарактеризованы, в самом крупном когортном исследовании, проведенном какой-либо страной на сегодняшний день. Лица из азиатской и чернокожей групп подвержены заметно более высокому риску смерти в больничных условиях от COVID-19, и, вопреки некоторым ранее высказанным предположениям, это лишь частично можно связать с существовавшими ранее клиническими факторами риска или депривацией; поэтому срочно необходимы дальнейшие исследования движущих сил этой связи. Депривация также является одним из важных факторов риска, и в этом случае тоже лишь малая часть избыточного риска может быть объяснена сопутствующими заболеваниями или другими факторами риска. Полученные данные по клиническим факторам риска согласуются с проводимой в Великобритании политикой защиты лиц, подверженных наибольшему риску. Наша платформа OpenSAFELY быстро добавляет новые записи пациентов NHS; мы будем регулярно обновлять и расширять эти результаты.

Введение

11 марта 2020 года Всемирная Организация Здравоохранения охарактеризовала COVID-19 как пандемию после того, как в 114 странах было зарегистрировано 118 000 случаев заболевания и 4291 смертельный случай. По состоянию на 30 апреля число случаев заболевания во всем мире превысило 3 миллиона, и отмечено более 200 000 случаев смерти, связанных с этим вирусом. В Великобритании число случаев заболевания достигло 171 253, причем в больницах умер 22 791 человек. Возраст и пол являются признанными факторами риска, поскольку более 90% случаев смерти в Великобритании на сегодняшний день приходится на лиц старше 60 лет, а 60% умерших мужчины, что соответствует общемировой картине. Отмечено, что различные ранее присутствовавшие заболевания и состояния коррелируют с повышенным риском неблагоприятных исходов. При повторном анализе большого агрегированного набора данных по серии случаев из Китайского центра по контролю и профилактике заболеваний (44 672 пациента, 1023 случая смерти) сердечно-сосудистые заболевания, гипертония, диабет, респираторные заболевания и рак были связаны с повышенным риском смерти. Эти факторы часто коррелируют с возрастом, но коррекция по возрасту для имеющихся данных была невозможна. Более позднее большое британское перекрестное исследование, описывающее 16 749 пациентов, уже госпитализированных с COVID-19, показало более высокий риск смерти для пациентов с сердечными, легочными и почечными заболеваниями, а также злокачественными новообразованиями, деменцией и ожирением (показатели ОР 1,19-1,39 после коррекции по возрасту и полу). Ожирение было отмечено в качестве фактора риска эскалации лечения во французской когорте пациентов отделений интенсивной терапии (n=124) и когорте презентации одной из больниц Нью-Йорка (n=3615).

Риски, связанные с курением, спорны: первоначально сообщалось о повышенных рисках; недавние исследования показывают, что доля курильщиков среди лиц с более тяжелыми заболеваниями понижена; было высказано предположение о потенциальном механизме защитного действия никотина . Распространенность курения среди госпитализированных пациентов была ниже ожидаемой в Китае (1099 пациентов,12,6% против 28% в общей популяции), и в небольшом французском исследовании (139 амбулаторных и 343 стационарных пациентов; стандартизированные коэффициенты заболеваемости 0,197 и 0,246 соответственно). Лица групп из чернокожих и этнических меньшинств (ЧЭМ) подвержены повышенному риску неблагоприятного исхода COVID-19, но четкого обхяснения этой связи нет. Поэтому мы поставили себе задачу определить факторы, связанные с риском смерти от COVID-19 в Англии, используя очень большую выборку взрослого населения, причем данные о смертности связаны с электронными записями первичной медицинской помощи за достаточно длительный период. Это первая итерация, основанная на имеющихся в настоящее время данных; дальнейшие обновления и дополнительные результаты будут выпускаться по мере доступа к большему количеству данных через платформу OpenSAFELY.org.

Методы

Планирование исследования Мы провели когортное исследование с использованием данных Национальной электронной карты первичной медицинской помощи, связанных с данными о случаях смерти в стационаре от COVID-19 (см. Источник данных). Дата начала когортного исследования 1 февраля 2020 года было выбрана как дата, на несколько недель предшествующая первым зарегистрированным случаям смерти от COVID-19, и как следующий день после второго лабораторно подтвержденного случая; исследование закончено 25 апреля 2020 года. Заданная когорта исследует риск в общей популяции, а не в популяции, инфицированной SARS-COV-2. Поэтому в исследование были включены все пациенты независимо от результатов теста на SARS-COV-2.

Источник данных Мы использовали данные о пациентах из записей врачей общей практики (GP), находящихся в управлении компании-поставщика программного обеспечения GP ThePhoenixPartnership (TPP); эти данные были связаны с уведомлениями о смерти в стационаре от COVID-19 (CPNS), предоставляемыми от NHSE/X, и данными о смерти Бюро Национальной статистики (ONS). Уведомления CPNS дают самую свежую информацию о случаях смерти стационарных пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19, имевших место в больницах NHS; со своей стороны, данные ONS включают информацию обо всех смертях, в том числе вызванных причинами, не связанными с COVID-19 - эти данные использовались для контроля.

Доступ к данным, их связывание и анализ проводились с помощью OpenSAFELY, новой платформы анализа данных, созданной для решения неотложных вопросов, связанных с эпидемиологией и лечением COVID-19 в Англии. OpenSAFELY предоставляет безопасный программный интерфейс, который позволяет анализировать подробные псевдонимизированные записи пациентов первичной медицинской помощи почти в реальном времени на том ресурсе, где они уже находятся, в высокозащищенном центре обработки данных компании-поставщика EHR, чтобы минимизировать риски повторной идентификации при транспортировке данных за пределы объекта; другие меньшие наборы данных связываются с этими данными в той же среде через соответствующий псевдоним, основанный на номере NHS. Более подробную информацию можно найти на сайте https://opensafely.org/

Набор данных, проанализированный с помощью OpenSAFELY для этой статьи, основан на 24 миллионах зарегистрированных в настоящее время пациентов (примерно 40% населения Англии) медицинских учреждений общей практики и хирургии, использующих электронную систему медицинской документации TPP SystmOne. Он охватывает 20 миллиардов строк структурированных данных, характеризующих (например) псевдонимизированные диагнозы пациентов, медикаментозное лечение, физиологические параметры и предшествующие Настоящий документ не проверен экспертами на соответствие приказам Минздрава и может быть использован только для ознакомительного чтения. исследования. Данные, полученные из системы TPP SystmOne, ранее использовались в медицинских исследованиях, как часть набора данных ResearchOne.

Исследуемая популяция и период наблюдения

Наша исследуемая популяция состояла полностью из взрослых (мужчин и женщин 18 лет и старше), зарегистрированных в качестве действующих пациентов в системе общей практики TPP в Англии на 1 февраля 2020 года. Для включения в исследование участники должны были до этого по крайней мере 1 год наблюдаться в медицинском учреждении или у врача общей практики, чтобы обеспечить адекватное отражение исходных характеристик пациента; необходимы были также зарегистрированные данные о поле и возрасте. Наблюдение за пациентами осуществлялось начиная с 1 февраля 2020 года и продолжалось до той даты, которая наступала раньше - либо до даты смерти (независимо от того, была ли она связана с COVID-19 или вызвана другими причинами), либо до даты окончания исследования 25 апреля 2020 года. Для этого анализа были доступны данные CPNS о смертях до 25 апреля 2020 года; данные ONS о смертях (используемые для отвода лиц, умерших без окончательного диагноза) имелись до 16 апреля 2020 года; поэтому отвод пациентов, умерших по другим причинам, был невозможен в течение последних 9 дней отслеживания (см. Обсуждение, слабые стороны; в приложении в таблице А1 представлен анализ чувствительности со всеми данными, исключенными из анализа на 6 апреля 2020 года ).

Исходы

Исход определялся как удостоверенная системой уведомления пациентов с COVID-19 (CPNS) смерть в больничных условиях среди людей с подтвержденным COVID-19.

Ковариаты

Потенциальные факторы риска включали следующее: заболевания и состояния, перечисленные в британском руководстве по группам "повышенного риска"; другие распространенные заболевания и состояния, которые могут вызывать иммунодефицит сами по себе или в связи с применяемым медикаментозным лечением (рак и распространенные аутоиммунные заболевания); и новые факторы риска тяжелых исходов среди случаев COVID-19 (например, повышенное кровяное давление).

В качестве потенциальных факторов риска рассматривались возраст, пол, индекс массы тела (ИМТ; кг/м2 ) и статус по курению. Там, где использовалась категоризация по возрасту, применялись возрастные группы 18-<40, 40- <50, 50-<60, 60-<70, 70-<80, 80+ лет. ИМТ определялся на основании измерений веса в течение последних 10 лет, ограничиваясь теми, которые были сделаны, когда пациенту было более 16 лет. Ожирение было сгруппировано по категориям, основанным на классификации ИМТ Всемирной организации здравоохранения: отсутствие признаков ожирения <30 кг / м2 ; ожирение I 30-34,9; ожирение II 35-39,9; ожирение III 40+. По статусу курения выделялись группы курящих, куривших ранее и никогда не куривших.

В качестве потенциальных факторов риска рассматривались также следующие сопутствующие заболевания: астма, другие хронические респираторные заболевания, хронические болезни сердца, сахарный диабет, хронические заболевания печени, хронические неврологические заболевания, распространенные аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит (РА), системная красная волчанка (СКВ), псориаз), трансплантация органов, аспления, другие иммунодепрессивные состояния, рак, подтвержденное снижение функции почек, повышенное артериальное давление или диагноз гипертонии.

Группы заболеваний определялись в соответствии с национальным руководством по риску заражения гриппом, поэтому “хронические респираторные заболевания (кроме астмы)” включали ХОБЛ, фиброзирующийальвеолит, бронхоэктазию или кистозный фиброз легких; хронические болезни сердца включали хроническую сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца и тяжелые пороки клапанов и врожденные пороки сердца, с большой вероятностью требующие пожизненного наблюдения. Хронические неврологические заболевания и состояния подразделялись на заболевания с вероятной сердечно-сосудистой этиологией (инсульт, микроинсульт, деменция) и состояния, при которых может быть нарушена дыхательная функция, такие как болезнь моторных нейронов, миастения гравис, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, церебральный паралич, квадриплегия или гемиплегия, злокачественная первичная опухоль головного мозга и прогрессирующая мозжечковая атаксия. Аспления включала спленэктомию и нарушения функции селезенки, включая серповидноклеточную болезнь. Другие иммунодепрессивные состояния включали ВИЧ и когда-либо диагностированные заболевания / состояния, вызывающие постоянный иммунодефицит, а также апластическую анемию или временный иммунодефицит в течение последнего года. Гематологические злокачественные заболевания рассматривались отдельно от других видов рака, чтобы отразить иммуносупрессию, связанную с гематологическими злокачественными заболеваниями и их лечением. Функция почек определялась на основании последнего по времени измерения сывороточного креатинина (при наличии), с оценкой скорости клубочковой фильтрации (eGFR) по формуле, разработанной Сотрудничеством по эпидемиологии хронического заболевания почек (CKD-EPI); при этом нарушение функции почек определялось как eGFR140 мм рт.ст. или диастолическое АД >90 мм рт. ст.

Группа астмы выделялась по применению пероральных кортикостероидов в качестве показателя тяжести заболевания. Группа диабета определялась по последнему по времени измерению Hba1c, если имелись данные измерения в течение последних 15 месяцев; выделялся контролируемый (Hba1c < 58 ммоль/моль) и неконтролируемый (Hba1c >= 58 ммоль/моль) диабет. Рак был сгруппирован по времени с момента первого установления диагноза (в течение последнего года, 2-5 лет).

Другими ковариатами, рассматриваемыми в качестве потенциальных предшествующих факторов риска, были депривация и этническая принадлежность. Депривация измерялась с помощью индекса множественной депривации (ИМД, в квинтилях, с более высокими значениями, указывающими на большую депривацию), определяемого с высокой степенью точности на основании соответствия почтового индекса пациента зоне сниженного благополучия (?). Этническая принадлежность была сгруппирована следующим образом: белые, чернокожие, азиатского или азиатско-британского происхождения, смешанного происхождения, другие. В качестве дополнительной корректировки для учета географических различий в показателях инфицирования по стране учитывался административный район NHS (Партнерство по обеспечению устойчивости и трансформации, STP), к которому относилось медицинское учреждение или врач общей практики данного пациента.

Информация обо всех ковариатах была получена из записей первичной медицинской помощи путем поиска записей TPP SystmOne для конкретных кодированных данных. TPP SystmOne позволяет пользователям работать с клинической терминологией SNOMED-CT, используя подмножество кодов SNOMED-CT для общей практики. Это подмножество связывается с собственной системой клинического кодирования Readversion 3 (CTV3), на которой построен SystmOne. Медикаменты вводятся в базу или назначаются в формате, соответствующем NHS DictionaryofMedicinesandDevices (dm+d) - местной британской расширенной библиотеке SNOMED. Списки кодов конкретных базовых заболеваний / состояний и медикаментов были собраны из различных источников. В их число входят коды BNF из OpenPrescribing.net, опубликованные кодовые списки для астмы, иммуносупрессии, псориаза, СКВ, RA и рака, а также читать списки кодов ReadCode 2, разработанные специально для описания групп повышенного риска заражения гриппом. Списки кодов ReadCode 2 были добавлены к кодам SNOMED и перепроверены по регистрам NHS QOF, а затем переведены в CTV3 с ручным внесением правки. Решения по каждому перечню кодов были задокументированы, а окончательные перечни просмотрены по меньшей Настоящий документ не проверен экспертами на соответствие приказам Минздрава и может быть использован только для ознакомительного чтения. мере двумя авторами. Подробная информация о компиляции и источниках для каждого отдельного списка кодов доступна по адресу https://codelists.opensafely.org /, и эти списки доступны для проверки и повторного использования более широким исследовательским сообществом. 

Статистический анализ

Число пациентов по категориям представлено на рисунке 1. Функция отказа Каплана-Мейера в разбивке по возрастным группам и полу показана на рис. 2. Для каждого потенциального фактора риска была разработана модель пропорциональных рисков Кокса, в которой в качестве временной шкалы использовались дни исследования; модели были стратифицированы по географическим районам (STP) и скорректированы на пол и возраст, смоделированные с использованием ограниченных кубических сплайнов. Случаи нарушения предположения о пропорциональных рисках были исследованы путем тестирования нулевого уклона в масштабированных остатках Шенфельда. Все потенциальные факторы риска, включая возраст (опять же смоделированный в виде сплайна), пол, ИМТ, курение, квинтиль индекса множественной депривации и сопутствующие заболевания, перечисленные выше, были затем включены в единую многомерную модель пропорциональных рисков Кокса, стратифицированную по STP. Коэффициенты опасности по скорректированным по возрасту / полу и полностью скорректированным моделям указываются с 95% - ными доверительными интервалами. Модели были также перестроены с использованием возрастной группы в качестве категориальной переменной, чтобы получить коэффициенты опасности по возрастным группам.

При первичном анализе те, у кого отсутствовали данные по ИМТ, считались не страдающими ожирением, а те, у кого отсутствовала информация о курении, считались некурящими, исходя из предположения, что при наличии ожирения и курения они, скорее всего, будут зарегистрированы. Анализ чувствительности был проведен только среди тех, для кого имелись полные данные об ИМТ и курении. Этническая принадлежность была исключена из основной многомерной модели из-за того, что для 26% индивидов данные отсутствовали; поэтому коэффициенты опасности для этнической принадлежности были получены из отдельной модели только для индивидов с полными данными об этнической принадлежности. Также из этой модели были получены коэффициенты опасности для других факторов риска, скорректированные на этническую принадлежность; они представлены в анализе чувствительности, чтобы иметь возможность оценить потенциал смешения по этнической принадлежности в первичной модели. Из всех многомерных моделей было исключено очень небольшое число пациентов (<1%) с отсутствующими данными ИМД

В качестве меры модельной дискриминации была рассчитана С-статистика. Из-за больших затрат вычислительного времени для этой оценки была взята случайная выборка 5000 пациентов без исхода, и с - статистика была рассчитана с использованием случайной выборки и всех пациентов, для которых имелся исход, с повторением расчета 10 раз и взятием средней сстатистики.

Вопросы обращения с информацией и этики

Оператором данных является NHS Англии; является оператором персональных данных; ключевые исследователи на платформе OpenSAFELY действуют от имени NHS Англии. Эта реализация OpenSAFELY хранится на хостинге в среде ТРР, которая аккредитована в соответствии со стандартом информационной безопасности ISO 27001 и отвечает требованиям NHS IG Toolkitt; данные пациентов для анализа были псевдонимизированы, а связь осуществляалсь с помощью стандартных криптографических методов хеширования; полностью псевдонимизированные наборы данных передаваются для связи на OpenSAFELY в зашифрованном виде; доступ к платформе осуществляется через VPNсоединение и ограничивается небольшой группой исследователей с конкретными аппаратными и IP-адресами; исследователи работают по контракту с NHS в Англии и осуществляют доступ к платформе только для запуска запросов к базе данных и статистических моделей; все действия с базой данных регистрируются; на выход с платформы поступают только аггрегированные статистические данные в соответствии с лучшими практиками анонимизации результатов, такими как статистический контроль раскрытия информации для низких показателей. Исследовательская платформа OpenSAFELY придерживается принципов защиты данных британского Закона О защите данных 2018 года и Общего регламента ЕС по защите данных (GDPR) 2016 года. В марте 2020 года Государственный секретарь по вопросам здравоохранения и социального обеспечения использовал полномочия в соответствии с правилами 2002 года службы здравоохранения Великобритании (контроль информации о пациентах), чтобы потребовать от организаций обрабатывать конфиденциальную информацию о пациентах в целях защиты общественного здоровья, предоставления медицинских услуг населению, а также мониторинга и управления в отношении вспышки COVID - 19 и случаев контакта с инфекцией. В совокупности эти меры обеспечивают правовую основу для связывания наборов данных пациентов на платформе OpenSAFELY. Это исследование было одобрено Управлением медицинских исследований (REC reference 20 / LO/0651) и Советом по этике LSHTM (reference 21863).

Программное обеспечение и воспроизводимость

Управление данными осуществлялось с использованием Python 3.8 и SQL, а анализ проводился с использованием Stata 16.1 / Python. Весь код для управления данными и их анализа архивируется онлайн по адресу https://github.com/ebmdatalab/opensafely-risk-factors-research. Все клинические и медикаментозные перечни кодов открыто доступны для проверки и повторного использования по адресу https://codelists.opensafely.org/.

Участие пациентов и общественности

Пациенты формально не участвовали в разработке этого конкретного исследования. Мы разработали общедоступный веб-сайт https://opensafely.org/ , позволяющий любому пациенту или представителю общественности связаться с нами по поводу данного исследования или проекта OpenSAFELY в более широком смысле. Эта обратная связь будет использоваться для уточнения и приоритизации нашей работы с OpenSAFELY.

Результаты

В исследование были включены 17 425 445 взрослых (Рис.1). В таблице 1 показано распределение демографических показателей и исходных сопутствующих заболеваний. 1 870 069 (11%) человек имели зарегистрированную не-белую этническую принадлежность. Отсутствовали данные по индексу массы тела (3,782,768, 22%), статусу курения (725,323, 4%), этнической принадлежности (4,592,377, 26%), ИМД (142,166, 0,8%) и артериальному давлению (1,728,479, 10%). У 5683 индивидуумов была зафиксирована в CPNS смерть при COVID-19 в больничных условиях.

Общая накопленная смертность с COVID-19 в больничных условиях на 80-е сутки от даты начала исследования составила 80 лет, с возрастным трендом (Рис.2).

Ассоциации между факторами уровня пациента и риском госпитальной смерти с COVID-19 показаны в таблице 2 и на рисунке 3. Увеличение возраста было сильно связано с риском, причем возрастная группа >80 лет имела более чем 12-кратно повышенный риск по сравнению с группой 50-59 лет (полностью скорректированный ОР 12,64; 95% Ди 11,1914,28). При установлении возраста в виде гибкого сплайна наблюдалась приблизительно логарифмически-линейная зависимость (приложение рис.А1), эквивалентная экспоненциальному увеличению риска с возрастом. Мужской пол был связан с удвоением риска (полностью скорректированный ЧСС 1,99, 1,88-2,10).

Все небелые этнические группы имели более высокий риск, чем белая по этнической принадлежности группа: HRs с поправкой только на возраст и пол колебались от 1,83 до 2,17 для чернокожих, лиц азиатского происхождения из Азии / из Британии и смешанных этнических групп по сравнению с белыми; они снижались до 1,62-1,71 при введении поправок на все включенные факторы риска. Повышенные риски наблюдались с увеличением уровня депривации и с увеличением уровня ожирения (ИМТ >40 полностью скорректированное ОР 2,27, 95% Ди 1,99- 2,58).

Курение как в настоящее время, так и у бывших курильщиков ассоциировалось с более высоким риском в моделях, скорректированных только на возраст и пол, но в полностью скорректированной модели имелось слабое подтверждение несколько более низкого риска у курящих в настоящее время (полностью скорректированное ОР 0,88, Ди 0,79 0,99). В post-hoc анализах мы добавляли индивидуальные ковариаты к модели с возрастом, полом и курением, чтобы глубже исследовать эту связь: изменение ЧСС, по-видимому, в значительной степени обусловлено корректировкой на хроническое респираторное заболевание (ОР 0,93, 0,83-1,04 после корректировки) и депривацией (ОР 0,98, 0,88-1,10 после корректировки). Другие индивидуальные корректировки не устраняли положительной связи между курением в настоящее время и исходом заболевания. Мы также исследовали смешение по этнической принадлежности, которое не было скорректировано в первичной модели: среди лиц с полными данными об этнической принадлежности величина ОР с поправкой на курение в настоящее время, скорректированная для всех переменных, кроме этнической принадлежности, была аналогична величине для полной исследуемой популяции (0,88, 0,78-1,01), но при корректировке по этнической принадлежности сдвигалась в сторону нуля (ОР 0,94, 0,82-1,07).

Таблица 2. Величины отношения риска (ОР) и 95% доверительные интервалы (Ди) для смерти в стационаре с COVID-19

Модели, скорректированные по возрасту с использованием 4-узлового кубического сплайна agespline, за исключением оценки эффектов возрастной группы. * Эффект этнической принадлежности оценивался по модели, ограниченной лицами с зарегистрированной этнической принадлежностью. ОКС = пероральные кортикостероиды. *2 недавнее применение ОКС определяется как применение в течение года перед началом исследования. *3 Классификация HbA1c на основе последнего изменения в течение 15 месяцев до начала исследования

Большинство сопутствующих заболеваний были связаны с более высоким риском смерти в стационаре с COVID-19; в их число входят диабет (с большим ОР смерти для лиц с недавним HbA1c >= 58 ммоль/моль), астма (с большим ОР смерти для лиц с недавним приемом ОКС ), респираторные заболевания, хронические болезни сердца, болезни печени, инсульт/деменция, другие неврологические заболевания, снижение функции почек, аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, волчанка или псориаз) и другие иммунодепрессивные состояния, как показано в таблице 2. Лица с гематологическими злокачественными заболеваниями в анамнезе имели более чем 3-кратно повышенный риск до истечения 5 лет с момента постановки диагноза и почти удвоенный риск после истечения этого срока. Для других видов рака величины ОР смерти были меньше, и повышение риска в основном наблюдалось среди тех, у кого диагноз был поставлен в течение года до начала исследования. Не обнаружено связи между артериальной гипертензией (определяемой как зарегистрированный диагноз или высокое кровяное давление при последнем измерении) и исходом (ОР 0,95, 0,89-1,01). Однако при анализе чувствительности диагностированная артериальная гипертензия ассоциировалась со слегка повышенным риском (ОР 1,07, 1,00-1,15), в то время как высокое артериальное давление (>140/90 мм рт.ст.) при самом последнем измерении ассоциировалось с более низким риском (ОР 0,61, 0,56-0,67).

кг/м2, класс II: 35-39.9 кг/м2, класс III: >=40 кг/м2. ОКС = оральные кортикостероиды. Все величины ОР скорректированы с учетом всех других перечисленных факторов, кроме этнической принадлежности. Оценки для этнической принадлежности взяты из отдельной модели по тем пациентам, для которых есть полные данные об этнической принадлежности, и полностью скорректированы на другие ковариаты Средняя с-статистика составила 0,78. Анализ чувствительности приведен в таблице А1 (приложение). Аналогичные результаты были получены при ограничении выборки лицами, для которых имелись полные данные по ИМТ и курению, а после введения коррекции по этнической принадлежности - с данными по выборке по лицам с полными данными.

В первичной модели было обнаружено нарушение пропорциональности величин опасности (р<0,001), поэтому был проведен дальнейший анализ чувствительности с более ранней административной отсечкой на 6 апреля 2020 года, поскольку не предполагается, что меры социального дистанцирования, введенные в Великобритании в конце марта 2020 года, могли повлиять на уровень смертности в то время. При этом анализе непропорциональных опасностей на было (Р=0,56). Общая картина результатов была схожа с первичной моделью, хотя большинство величин Ор в анализе, ограниченном этим более ранним периодом, были несколько большими, а эффект возрастающей депривации оказался меньше (таблица А1 в приложении).

Обсуждение

Резюме

Мы успешно реализовали для работы в чрезвычайно ситуации Covid-19 защищенную аналитическую платформу, работающую на почти 24 миллионах записей пациентов, и использовали ее для выявления, количественной оценки и дальнейшего изучения ряда факторов риска смерти в больнице от COVID - 19 в крупнейшем когортном исследовании, проведенном какой-либо страной на сегодняшний день. Большинство изученных нами сопутствующих заболеваний сопровождались повышенным риском, в том числе сердечно-сосудистые заболевания, диабет, респираторные заболевания, включая астму, ожирение, гематологические злокачественные заболевания в анамнезе или недавние другие онкологические заболевания, заболевания почек, печени, неврологические и аутоиммунные заболевания. Лица из азиатских и чернокожих этнических групп имели существенно более высокий риск смерти от COVID-19, что лишь частично объяснялось сопутствующими заболеваниями, депривацией и другими факторами риска. Депривация также является важным фактором риска, который лишь частично объясняется сопутствующими заболеваниями или другими факторами риска.

Сильные и слабые стороны

Самыми сильными сторонами этого исследования были скорость проведения и охват. Создав защищенную аналитическую платформу доступа к регулярно собираемым текущим клиническим данным, хранящимся у источника, мы в ответ на глобальную чрезвычайную ситуацию в области здравоохранения смогли получить своевременные результаты из текущих записей в отношении примерно 40% населения Англии . Такой масштаб позволил нам работать с большей точностью, с более редкими экспозициями, с многочисленными факторами риска и выявлять важные сигналы как можно раньше в ходе пандемии. Масштаб нашей платформы вскоре будет еще увеличен, и мы будем с течением времени сообщать обновленные результаты анализа. Еще одним ключевым преимуществом является использование открытых методик: мы заранее определили наш план анализа и предоставили наш полный аналитический код и все списки кодов для рассмотрения и повторного использования. Мы получали демографические данные пациентов, данные о медикаментозном лечении и сопутствующих заболеваниях из их полных псевдонимизированныхлонгитюдных записей первичной медицинской помощи, что дает существенно более подробную информацию, чем содержится в одних только больничных записях или данных на момент поступления, а также рассматривали всю популяцию в группе риска, а не только выборку тех, кто обратился за леченим в больницу. Связь с данными ONS позволяла отсекать в контрольной популяции данные пациентов, умерших вне стационара или от других причин. Анализы были стратифицированы по районам, чтобы учесть известные географические различия в распространенности COVID-19.

Мы также видим важные ограничения. Использование одних только данных CPNS зависит от предоставления больницами полной отчетности в условиях чрезвычайной ситуации; кроме того, в эти данные, возможно не были включены случаи смерти от COVID-19 среди лиц с ложноотрицательными тестами и лиц, не проходивших тестирование; мы будем сверять данные CPNS с данными ONS (которые поступают с большей задержкой) по мере появления новых случаев. Этот первоначальный анализ был сосредоточен на случаях смерти в условиях стационара: таким образом, наши выводы отражают как риск инфицирования человека, так и риск его смерти после заражения. В будущих исследованиях мы будем изучать траектории движения пациентов, используя результаты тестов и данные презентации A&E, которые теперь связаны на платформе OpenSAFELY

Отсечка пациентов по смерти от других причин или вне больницы была возможна только до 16 апреля 2020 года, за 9 дней до окончания исследования. Вместо того чтобы закончить исследование более ранней датой, значительно сократив число рассмотренных случаев заболевания, мы заканчиваем его 25 апреля, признавая, что отсечка в течение последних 9 дней будет неполной . Следовательно, небольшое число наиболее тяжело больных людей, умерших после выписки из больницы, останется в группе “риска” в течение последних нескольких дней периода исследования, хотя этии случаи подлежали отсечке. Это с наибольшей вероятностью относится к тем, у кого присутствуют факторы риска, и поэтому снижает величины ОР, но влияние, скорее всего, будет небольшим: анализ чувствительности по всем данным с отсечкой на 6 апреля показал минимальные различия.

Наш анализ на сегодняшний день охватывает 40% населения, но, возможно, еще не является полностью репрезентативным, поскольку в настоящее время он включает только медицинские учреждения и врачей, использующих программное обеспечение EHR SystmOne: существуют значительные географические различия в выборе системы EHR, и в Лондоне, где имели место многие случаи COVID-19 в первое время, только 17% медицинских учреждений и врачей общей практики используют SystmOne. Кроме того, было показано, что пользовательский интерфейс электронных медицинских карт может влиять на назначение определенных лекарственных средств, поэтому возможно, что кодирование заболеваний и состояний в разных системах может быть разным; здесь тоже мы будем дополнительно оценивать это с появлением большего количества данных

Записи первичной медицинской помощи, хотя и детализированные и лонгитюдные, могут быть неполными в отношении данных о факторах риска и других ковариатах. В частности, этническая принадлежность не была зарегистрирована примерно у 26% включенных пациентов; предыдущие исследования показали, что когда этническая принадлежность регистрируется в EHR, ее распределение очень похоже на распределение данных переписи по этнической принадлежности. Ожирение и курение считались отсутствующими, если не было соответствующих данных; пациенты с отсутствующими данными измерений креатинина и артериального давления были включены в категории с отсутствием признаков снижения функции почек или высокого артериального давления соответственно. Мы провели ряд анализов чувствительности для оценки надежности этих подходов, причем коэффициенты опасности были одинаковыми во всех анализах. Оценка депривации может быть неточной для пациентов, у которых не указан адрес в настоящее время, но это вряд ли приведет к сильному искажению в каком-либо конкретном направлении.

Были обнаружены отклонения от пропорциональных величин опасности. Это может быть частично или полностью связано с очень большим числом включенных случаев, означающим, что небольшие отклонения статистически значимы, или с неизмеренными ковариатами. Однако это могло быть вызвано быстрыми изменениями в социальном поведении, последовавшими за правительственными рекомендациями по социальному дистанцированию, экранированию и изменениям в структуре заражения и нагрузке на систему здравоохранения по территории Великобритании, что также могло по-разному повлиять на различные группы пациентов. Анализ чувствительности с ранней отсечкой на 6 апреля 2020 года (до того, как меры социального дистанцирования и экранирования, вероятно, могли повлиять на смертность) не показал никаких доказательств непропорциональных величин опасностей (Р=0,56), и результаты были аналогичны результатам первичной модели, но с более высокими коэффициентами опасности для нескольких факторов риска. Это согласуется с гипотезой о том, что наиболее подверженные риску пациенты, возможно, более последовательно следовали политике социального дистанцирования и защиты, введенной позже. Напротив, эффект усиления депривации, по-видимому, был меньше в более ранний период, что позволяет предположить, что риск, связанный с депривацией, возможно, увеличивался с течением времени. В ходе последующих анализов будут изучены различные аналитические подходы, включая согласование взаимодействий со временем и использование ускоренных моделей времени отказа, для дальнейшего изучения изменений до и после национальных инициатив, связанных с COVID-19.

Выводы в контексте

Наши данные по возрасту и полу согласуются с закономерностями, наблюдаемыми во всем мире в небольших исследованиях в отношении пациентов, инфицированных и / или умирающих от COVID-19. По сравнению с белыми, люди азиатского этнического происхождения и чернокожие, как было установлено, подвержены более высокому риску смерти. Ранее было установлено, что небелая этническая принадлежность ассоциируется с повышенной частотой заражения COVID-19 и плохими исходами заболевания. Комментаторы и исследователи обоснованно предположили, что это может быть связано с более высокой распространенностью медицинских проблем, таких как сердечно-сосудистые заболевания или диабет среди чернокожих и лиц смешанного происхождения, или с более высокой депривацией. Наши выводы, основанные на более детальных данных, показывают, что это лишь малая часть избыточного риска. Другие возможные объяснения повышенного риска среди групп чернокожих и лиц смешанного происхождения связаны с более высоким риском инфицирования, включая более высокую представленность этих групп в профессиях ”на линии фронта" с более высокой подверженностью инфекции или же с более высокой плотностью проживания в домашних условиях. Изучение этих вопросов, скорее всего, повлечет за собой индивидуальный сбор данных, например, о роде занятий среди исследуемых случаев и контрольной группы.

Мы также обнаружили систематическую картину роста риска с увеличением депривации, причем наиболее депримированныйквинтиль имеет ОР 1,75 по сравнению с наименее депримированным, что согласуется с недавними данными национальной статистики. Здесь так же, вопреки предыдущим предположениям, очень незначительная часть повышенного риска, связанного с депривацией, была объяснена ранее существовавшими болезнями или клиническими факторами риска - это позволяет предположить, что другие социальные факторы повышают риск заражения COVID-19 или смерти от инфекции.

Мы обнаружили повышенный риск для основных включенных сопутствующих заболеваний. Исследование ISARIC, описывающее 16 749 госпитализированных британских пациентов с COVID19, также показало повышенный риск смерти среди госпитализированных пациентов с сердечными, легочными и почечными заболеваниями, злокачественными новообразованиями и деменцией. 6 Сердечно-сосудистые заболевания, гипертония, диабет, респираторные заболевания и рак были связаны с повышенным риском смерти в крупном китайском исследовании, описывающем 44 672 подтвержденных случая, но в этом исследовании отсутствовала коррекция по возрасту.

В наших результатах особо следует отметить связь астмы с более высоким риском смерти от COVID-19 в стационаре, причем ОР еще возрастает у тех, кто недавно принимал пероральные кортикостероиды (что указывает на большую тяжесть заболевания). Это контрастирует с предшествующими результатами: в некоторых странах астма и другие хронические респираторные заболевания меньше представлены среди госпитализированных пациентов; и среди первых нескольких сотен случаев в Великобритании астма выглядела как фактор снижения смертности, хотя наличие астмы устанавливалось по-разному для исследуемых случаев и контрольно группы, что могло быть источником искажения. 36 В исследовании ISARIC сообщалось, что 14% госпитализированных пациентов страдали астмой, но не имели повышенного риска смерти. 6Однако как в Великобритании, так и в Китае ХОБЛ, по-видимому, вызывает повышенный риск смерти и среди госпитализированных, и среди лиц с подтвержденной инфекцией. . 5,6 Наше исследование сочетает в себе как риск заражения, так и риск смерти в случае состоявшегося заражения; возможно также, что наша методика охватила больше людей с астмой и лучше позволяла выделить более тяжелую астму, чем предыдущие исследования, основанные на больничных записях. Мы не обнаружили никакой связи между гипертонией и смертностью, когда гипертония определялась как зарегистрированный диагноз или высокое кровяное давление при последнем измерении (ОР 0,96, 0,9-1,02). Однако при выделении в анализах чувствительности диагностированная артериальная гипертония ассоциировалась со слегка повышенным риском, в то время как высокий показатель артериального давления при измерении ассоциировался со слегка сниженным риском. Гипертония очень сильно связана с возрастом, и хотя мы вводили на это поправку, выделить воздействие каждого из этих факторов довольно сложно.

Мы показали увеличение риска смерти с ростом степени ожирения: полностью скорректированная величина ОР 1,27 для ИМТ 30-34,9 кг/м2 , возрастает до 2,27 для ИМТ >=40 кг / м 2 . Предшествующие исследования показали повышение риска при ожирении у госпитализированных пациентов: ISARIC, основываясь на данных по больницам (2212 случаев смерти), обнаружила ОР 1,37 для смерти при наличии клинически зафиксированного ожирения среди 16 749 госпитализированных пациентов, после коррекции данных по возрасту и полу (95% Ди 1,16-1,63) 6 ; ожирение также отмечалось как фактор риска эскалации лечения в небольших исследованиях во Франции и Нью - Йорке. 7,8

Мы обнаружили некоторые признаки повышенного риска у бывших курильщиков. У продолжающих курить наблюдался незначительный защитный эффект, который снимался при полной адаптации даных об этнической принадлежности. Риски, связанные с курением, в даьнейшем оспаривались, причем первоначально сообщалось о повышенных рисках, но в некоторых более поздних отчетах было обнаружено,что курильщики менее представлены среди лиц с более тяжелыми заболеваниями, и был предложен потенциальный механизм защитного действия никотина: распространенность курения была ниже, чем ожидалось, среди госпитализированных пациентов в Китае, 10 Франции11 и США. Даже если курение действительно оказывает небольшое защитное действие против COVID-19, это все равно будет значительно перевешиваться хорошо установлеными неблагоприятными последствиями курения для здоровья.

Воздействие принятых мер и его интерпретация

В Великобритании действует политика рекомендации экранирования (т. е. минимизации личного контакта) для групп, идентифицированных как чрезвычайно уязвимые к COVID-19 в связи с имеющимися заболеваниями или состояниями. Мы смогли оценить связь между большинством этих заболеваний /состояний и смертью от COVID-19 и подтвердить, что люди с этими заболеваниями / состояниями действительно имеют существенно повышенный риск смертности, что говорит в пользу стратегии экранирования. Мы впервые продемонстрировали, что лишь незначительная часть существенно повышенного риска смерти от COVID-19 среди небелых групп и среди людей, живущих в более неблагополучных районах, может быть отнесена к существующим заболеваниям. Необходимо срочно рассмотреть вопрос о совершенствовании стратегий защиты людей в этих группах от COVID-19. В Великобритании имеется необычно большой объем очень подробных лонгитюдных данных о пациентах, в частности, данных первичной медицинской помощи. Мы считаем, что использовать эти данные эффективно, безопасно и в соответствии с самыми высокими научными стандартами - долг Великобритании перед мировым сообществом. Платформа OpenSAFELY демонстрирует ценность этих данных на практике. Мы будем развивать платформу OpenSAFELY для дальнейшего информирования участников глобального реагирования на чрезвычайную ситуацию COVID-19.

Будущие исследования

Глубинные причины повышенного риска среди лиц небелого происхождения и жителей неблагополучных районов требуют дальнейшего изучения; мы бы предложили в качестве первых шагов собрать данные о рисках заражения, связанных с профессиональной деятельностью и условиями жизни. Мощные статистические возможности, предлагаемые нашим подходом, означают, что по мере прогрессирования пандемии можно будет надежно, подробно и как можно раньше оценить ассоциации с менее распространенными факторами риска. Поэтому мы будем обновлять наши выводы и рассматривать более мелкие группы риска по мере возникновения новых случаев заболевания с течением времени. База допускающего повторное использование открытого исходного кода на платформе OpenSAFELY поддерживает быструю, безопасную и совместную разработку новых анализов: в настоящее время мы проводим ускоренные исследования влияния различных медицинских методов лечения и популяционных вмешательств на риск заражения COVID-19, попадания в отделение интенсивной терапии и смерти, наряду с другими анализами наблюдений. С появлением новых данных платформа OpenSAFELY быстро масштабируется для дополнительных записей пациентов NHS.

Заключение

Мы сообщаем ранние данные о факторах риска смерти от COVID-19, используя беспрецедентный масштаб детальных записей первичной медицинской помощи 17 миллионов пациентов в контексте глобальной чрезвычайной ситуации в области здравоохранения; мы будем обновлять наши выводы по мере появления новых данных.

Благодарности  Мы очень благодарны за всю поддержку, полученную от группы технических операций TPP на протяжении всей этой работы; за щедрую помощь со стороны групп информационного управления и баз данных в NHS England / NHSX; а также за дополнительные обсуждения по характеристике заболеваний, кодовым спискам и методологии с HenryDrysdale, BrianNicholson, NickDeVito, WillHulme, JessMorley и JenniQuint. Конфликт интересов Все авторы заполнили единую форму раскрытия информации ICMJE по адресу www.icmje.org/coi_disclosure.pdf и заявляют следующее: CB JP FH JC SH являются сотрудниками ТРР.

Финансирование

Специального финансирования для этой работы до настоящего времени не было получено. ТРР предоставляла техническую экспертизу и инфраструктуру в рамках своего центра обработки данных probono в контексте национальной чрезвычайной ситуации. Работа BG по повышению эффективности использования данных в сфере здравоохранения в более широком смысле в настоящее время частично финансируется за счет: NIHR OxfordBiomedicalResearchCentre, NIHR AppliedResearchCollaborationOxfordandThamesValley, theMohn-WestlakeFoundation, NHS England, и HealthFoundation; все сотрудники DataLab оплачиваются за счет грантов BG на эту работу. LS сообщает о грантах от Wellcome, MRC, NIHR, UKRI, BritishCouncil, GSK, BritishHeartFoundation и Diabetes UK вне рамок этой работы. KB получает стипендию сSirHenryDalefellowship, совместно финансируемую Wellcome и Королевским обществом. HIM финансируется  NationalInstituteforHealthResearch (NIHR) HealthProtectionResearchUnitinImmunisation - партнерством между системой здравоохранения Англии и LSHTM. AW получает стипендию от BHF. RM получает стипендию SirHenryWellcomefellowship. EW имеет гранты от MRC. RG имеет гранты от NIHR и MRC. ID имеет гранты от NIHR и GSK. RM получает стипендию SirHenryWellcomeFellowship, финансируемую WellcomeTrust. HF плучает стипендию UKRI. Высказанные мнения являются мнениями авторов и не обязательно разделяются NIHR, NHS England, системой здравоохранения Англии или Департаментом здравоохранения и социального обеспечения. Спонсоры не играли никакой роли в разработке исследования, сборе, анализе и интерпретации данных; в написании отчета или в принятии решения о представлении статьи для публикации.

Одобрение этического органа

Это исследование было одобрено Управлением медицинских исследований (REC reference 20 / LO/0651) и Советом по этике LSHTM (reference 21863). Оксфордский университет не требовал никаких других одобрений в отношении этических аспектов или управления исследованием, но копии документов об одобрении были рассмотрены и зарегистрированы.

Литература - источник

Модели, скорректированные по возрасту с использованием 4-узлового кубического сплайна agespline, за исключением оценки эффектов возрастной группы. * Эффект этнической принадлежности оценивался по модели, ограниченной лицами с зарегистрированной этнической принадлежностью. ОКС = пероральные кортикостероиды. *2 недавнее применение ОКС определяется как применение в течение года перед началом исследования. *3 Классификация HbA1c на основе последнего изменения в течение 15 месяцев до начала исследования.



25 сентября 2020
10:04
Распечатать
Поделиться