Пресс-центр

Гастроэнтерологические аспекты ведения пациентов с буллезным эпидермолизом

Врач-гастроэнтеролог благотворительного фонда “Дети-бабочки”,
спикер Онлайн-академии проблем кожи Skill for Skin
Михаил Никифоров

Буллезный эпидермолиз (БЭ) представляет собой группу редких генетических дерматозов, сопряженных с нарушением целостности связей эпидермиса и дермы и сопровождающихся образованием пузырей после незначительной травмы кожи и слизистых оболочек.

Основные внекожные осложнения БЭ связаны прежде всего с желудочно-кишечным трактом (ЖКТ). Наиболее достоверные данные об осложнениях БЭ со стороны ЖКТ получены из Национального регистра БЭ (National Epidermolysis Bullosa Registry, NEBR, США), в котором в период с 1986 по 2002 г. было зарегистрировано 3280 пациентов [2]. Данные регистра, которые были стратифицированы по основным подтипам БЭ, предоставляют ценную практическую информацию для клиницистов, ухаживающих за пациентами с наследственным БЭ, поскольку они отслеживают и лечат внекожные осложнения.

Важно отметить, что патологические изменения затрагивают участки слизистой оболочки различных отделов ЖКТ, — могут развиваться в полости рта, в пищеводе, тонком и толстом кишечнике.

Осложнения со стороны ЖКТ преобладают у более тяжелых типов БЭ, и некоторые из них, особенно стриктуры пищевода и замедление роста, могут начаться в раннем детстве.

Из всех типов БЭ только один имеет самый высокий общий риск развития осложнений желудочно-кишечного тракта — это тяжелый генерализованный подтип рецессивного дистрофического БЭ (РДБЭ) (Аллопо-Сименса ранее), хотя все подтипы РДБЭ, и в меньшей степени подтипы пограничного БЭ, заслуживают особо пристального наблюдения.

Многие из этих осложнений могут быть скорректированы, улучшены или даже исправлены, если квалифицированными и опытными специалистами (детскими и взрослыми гастроэнтерологами, детскими хирургами и диетологами) используется соответствующее вмешательство на раннем этапе.

Полость рта

Проявления БЭ в полости рта широко варьируются в зависимости от формы заболевания. Так, при простом БЭ проявления на слизистой оболочке могут практически отсутствовать, в то время как при пограничном и дистрофическом БЭ могут встречаться в 90% случаев и значительно утяжелять и без того серьезное состояние больного.

Слизистая полости рта при БЭ, как и кожа, характеризуется особой ранимостью, что проявляется образованием болезненных пузырей, хронических эрозий и язв. Повышается риск инфекций полости рта, особенно кандидоза. Боль при глотании, ограничения в диете, повышенная потребность организма в белке и поражение желудочно-кишечного тракта ведут к нарушениям питания и, как следствие, к задержке развития, анемии и медленному заживлению ран.

Все эти проявления оказывают серьезное влияние на течение БЭ.

Можно выделить наиболее типичную последовательность патологических изменений. Наиболее характерными симптомами являются пузыри, обычно с геморрагическим содержимым, особенно выраженные в местах повышенного трения (язык и щеки по линии смыкания зубов, граница твердого и мягкого нёба, углы рта). На месте лопнувшего пузыря возникает болезненная эрозия, заживление которой идет с фиброзом и рубцеванием. Следствием этого становятся значительные ухудшения подвижности всех мягкотканных образований полости рта и уменьшение преддверии рта; микростомия, или сужение ротовой щели, и ограничение открывание рта; анкилоглоссия, или сращение языка с подлежащими тканями и ограничение движения языка; исчезновение сосочков языка; атрофия небных складок [3].

Отдаленные осложнения, такие как анкилоглоссия, микростомия, облитерация преддверия рта, скученность зубов и глубокий прикус связаны с прогрессирующим рубцеванием тканей полости рта и околоротовой области вслед за ростом грануляционной ткани. Это в конце концов приводит к уменьшению амплитуды открывания рта в 2-3 раза по сравнению со здоровыми сверстниками.

Все симптомы поражение полости рта при БЭ значительно затрудняют гигиену полости рта как за счет повышения риска травмы слизистой оболочки зубной щеткой, так и за счет обеспечения повышенной ретенции зубного налета (скученность зубов, гипоплазия эмали), что в свою очередь способствует повышению риска развития кариеса, характерного для большинства больных с буллезным эпидермолизом, а это приводит к ранней потере зубов.

Таким образом, поскольку возможности стоматологического лечения заведомо ограничены, наиболее эффективным подходом является профилактика поражения полости рта начиная с раннего детства.

Согласно методическим рекомендациям международной ассоциации DEBRA (Dystrophic Epidermolysis Bullosa Research Association of America), оптимальный возраст для первичной консультации у стоматолога детей с БЭ ― от 3 до 6 мес [1].

В связи с частым изъязвлением и реэпитализацией при дистрофических формах наблюдается лейкоплакия и отмечается повышенный риск плоскоклеточного рака языка и слизистой рта. Плоскоклеточный рак имеет очень агрессивное течение, часто бывает первично-множественным, склонен к раннему метастазированию и устойчив к лучевой и химиотерапии. Таким образом, для больных БЭ из группы риска на протяжении всей жизни обязательны регулярные осмотры полости рта, а все подозрительные образования в полости рта и в околоротовой области должны немедленно подвергаться биопсии.

Пищевод

Одним из наиболее тяжелых поражений верхних отделов ЖКТ при БЭ является поражение пищевода. Это объясняется особенностью строения слизистой оболочки пищевода — она состоит из многослойного плоского неороговевающего эпителия. У дистрофических форм БЭ дефектный коллаген VII типа присутствует в базальной мембране эпителия пищевода. Плохо пережеванная или горячая пища, ГЭРБ, минимальная травма слизистой оболочки представляют собой источники постоянного раздражения слизистой оболочки пищевода с последующим появлением пузырей, которые превращаются в эрозии, язвы. Их заживление проходит с фиброзом и рубцеванием, что приводит к образованию симптоматических стриктур и стенозов пищевода. Клинически это проявляется нарушением глотания (дисфагией) и болью при глотании (одинофагией) [3].

В случае эзофагеального поражения возникает ограничение возможности перорального потребления продуктов различной консистенции. У пациентов сначала отмечается дисфагия при приеме внутрь твердой пищи, затем ― мягкой и, наконец, жидкой, что без соответствующего медицинского вмешательства может привести в итоге к затруднению проглатывания даже слюны.

Стриктуры являются причиной развития дисфагии, препятствующей пероральному питанию и поступлению адекватного количества питательных веществ, что сопровождается нарушением нутритивного статуса, истощением и задержкой физического развития ребенка. Нарушенный акт глотания также может стать причиной аспирационного синдрома, пневмонии и обструкции дыхательных путей.

Частота осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ коррелирует с формой БЭ и тяжестью процесса. Наиболее распространенный симптом “дисфагия” варьировал от 1,4% у пациентов с локализованным простым БЭ до 100% у пациентов с РДБЭ. Распространенность стенозов или стриктур пищевода варьировала от 0% у пациентов с простым БЭ до 86,7% у пациентов с РДБЭ. Частота дисфагии была выше, чем частота стриктур пищевода, что вполне вероятно, поскольку предположительно стриктуры возникают только после длительного повреждения пищевода. Средний возраст начала дисфагии при БЭ составлял от 11 до 17 лет. Тем не менее, дисфагия также отмечалась в раннем детстве. Имелись случаи, когда симптомы развивались к возрасту 1 года [2].

Также самый высокий совокупный риск развития стриктуры пищевода  отмечался у пациентов с РДБЭ, причем более половины этих пациентов отмечали симптомы в возрасте 10 лет. Это осложнение может возникнуть в раннем детстве с гораздо более высокой частотой, чем предполагалось ранее. Среди пациентов регистра США почти 7% детей РДБЭ имели это осложнение в возрасте 1 года [2].

Основным методом диагностики поражения пищевода является Rg-графия с контрастным веществом в прямой и боковой проекциях.

Стриктуры, связанные с БЭ, могут возникнуть в любом месте пищевода. В большинстве случаев локализация процесса наблюдается в верхней трети пищевода, что может осложниться высокими рисками аспирационных пневмоний. Из остальной части средняя треть пищевода поражается чаще, чем дистальная треть. Длина стриктуры может варьировать от 2 мм до 15 см. Также могут образовываться пищеводные перепонки. Иногда они самопроизвольно разрываются, что приводит к немедленному устранению симптомов. У пациентов с БЭ могут развиться множественные стриктуры или перепонки пищевода с частотой от 11 до 40% [2].

К числу других более редких осложнений со стороны пищевода у пациентов с БЭ можно отнести престенотическое расширение, эзофагит (в тяжелых случаях с развитием пищевода Баррета), нарушение моторики пищевода (ослабление, дискоординация), псевдодивертикулез, атонию пищевода, перфорацию и укорочение пищевода в сочетании с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы.

Поражение желудка

Опубликованные данные по американской популяции пациентов (Национальный регистр БЭ) показывают, что рефлюкс-эзофагит при БЭ встречается нечасто. Наибольшая частота (13,95%) отмечена при пограничном БЭ. Поскольку хорошо известно, что подавляющее большинство стриктур возникает в верхних двух третях пищевода у пациентов с БЭ, кажется маловероятным, что рефлюкс играет важную роль в их формировании при БЭ [2].

Несмотря на эти данные, многие детские дерматологи продолжают назначать всем больным детям ингибиторы протонной помпы для подавления не проявляющегося клинически желудочно-пищеводного рефлюкса. Правы ли они? Должно показать в будущем надлежащим образом спланированное исследование.

Но хочется отметить что длительный прием препаратов этой группы сопровождается понижением кислотности в желудке, что, очевидно, влечет за собой последствия. Например, для оптимальной абсорбции кальция и железа требуется кислая среда, первая часть расщепления белка происходит в желудке с пепсином, и это опять-таки рассчитано на кислую среду. Также, конечно, кислая среда представляет первую линию защиты от бактерий, нарушения которой увеличивают вероятность кишечной инфекции.

Согласно данным регистра, гастритом или язвенной болезнью страдают очень немногие пациенты с БЭ. Однако небольшие подгруппы пациентов с пограничным БЭ (и изредка — пациентов с генерализованным простым БЭ) подвержены риску развития пилорического стеноза или атрезии привратника. Каждый из этих пациентов представляет собой редкое состояние, которое в настоящее время называется Carmi syndrome, или синдромом БЭ с пилорической атрезией. Характерной чертой является то, что у этих пациентов при рождении наблюдается пилорическая атрезия. Признаки атрезии привратника желудка включают рвоту, вздутый живот и отсутствие стула. Клинический диагноз БЭ с атрезией привратника ставят в первые 24 часа жизни при помощи рентгенографии верхнего отдела брюшной полости. Атрезия пилорического отдела представляет угрозу для жизни и должна быть исправлена хирургическим путем вскоре после рождения.

Поражение нижних отделов ЖКТ

Повреждение кишечного эпителия при БЭ приводит к мальабсорбции  — нарушению всасывания нутриентов, витаминов и микроэлементов. Одни авторы считают, что поражается только цилиндрический эпителий, выстилающий средний отдел пищеварительного тракта, в то время как другие полагают, что патология ограничена многослойным плоским эпителием, то есть пищеводом и заднепроходным каналом.

При дистрофическом БЭ описаны хронические воспалительные заболевания кишечника, а гистологическое исследование слизистой желудочно-кишечного тракта выявило воспалительные изменения, которые могут быть связаны с дефектами адгезии клеток, возможно, вызывающими изменение ее проницаемости.

Самым распространенным осложнением со стороны нижних отделов кишечника является хронический запор (порой связанный с каловым завалом), который чаще встречается при более тяжелых подтипах БЭ.

Согласно данным американского национального регистра, чаще всего запоры отмечались при дистрофических формах БЭ [2].

РДБЭ характеризуется наиболее тяжелым течением, и для него чаще характерны поражения нижних отделов кишечника. Запоры при этой форме встречаются у 77% пациентов. Среди пациентов с РДБЭ около 25% имели стриктуры заднего прохода, 12% — трещины заднего прохода и кровотечения при дефекации, в 6% случаев развивался энкопрез и токсический мегаколон. Для сравнения  — у пациентов с пограничным и доминантным дистрофическим БЭ запоры отмечались в 20%  случаев, а среди простых форм — до 12%. В случае тяжелых генерализованных форм простого БЭ запоры встречались у 25% пациентов [2, 3].

Диарея при всех формах БЭ встречается редко, равно как трещины, разрывы и стриктуры прямой кишки, выпадение прямой кишки, парапроктит с формированием свищей, энкопрез, хронические воспалительные заболевания кишечника, синдром раздраженной кишки, дивертикулез, геморрой и инвагинация кишечника.

При тяжелых формах БЭ значительно уменьшается физическая активность, возникают ограничения возможности перорального потребления продуктов различной консистенции. У пациентов сначала отмечается дисфагия при приеме внутрь твердой пищи, затем ― мягкой и, наконец, жидкой. Без соответствующего медицинского вмешательства это может привести в итоге к затруднению проглатывания даже слюны.

Эти проблемы в сочетании со сниженной физической нагрузкой влияют как на формирующийся объем, так и на скорость пассажа каловых масс по ЖКТ. В результате возникают тяжелые многодневные запоры с интервалами между дефекациями от 1 до 15 сут (в среднем ― до 6 сут). Запор может быть отчасти результатом сознательного или рефлекторного отказа от акта дефекации по причине болезненных эрозий, трещин или стриктур заднего прохода. Дополнительными факторами риска запора служат низкое содержание клетчатки в рационе и избыточные потери жидкости через поврежденную кожу. Все это приводит к развитию порочного круга — само по себе болезненное на фоне перианальных поражений опорожнение часто приводит к удержанию больными позыва на дефекацию и еще большему усугублению запора.

Недостаточность питания

Питание ребенка обеспечивает жизнедеятельность и его дальнейшее полноценное развитие. Поражение желудочно-кишечного тракта, характерное для БЭ, способствуют тому, что многие дети, особенно страдающие дистрофической формой, имеют недостаточность питания многофакторного генеза [3, 4].

Мальнутриция, или недостаточность питания, является прежде всего следствием поражения тонкой кишки при БЭ и сопровождается синдромом мальабсорбции, связанным с нарушением всасывания в тонкой кишке макронутриентов (белков, жиров и углеводов) и микронутриентов (витаминов и минеральных веществ) и синдромом мальдигестии (нарушением этапов кишечного пищеварения). Учитывая это, под недостаточностью питания при БЭ понимают состояние, сопровождающееся белково-энергетической недостаточностью,  гиповитаминозом, дефицитом эссенциальных микроэлементов, участвующих в поддержании иммунитета, физическом  и нервно-психическом развитии.

Недостаточность питания постепенно приводит к нарушению всех видов обмена веществ. На первых этапах истощаются депо гликогена и жира, затем происходит распад белка, преимущественно в мышечной ткани, что отражается снижением концентрации альбумина и общего белка в сыворотке крови. Нарушения метаболизма белка приводят к снижению иммунитета из-за недостатка синтеза иммуноглобулинов, активности ферментов, секреции инсулина и инсулиноподобного фактора роста, а также снижению синтеза фибриногена и факторов свертывания крови.

Как заболевание влияет на статус питания

К числу двух главных причин, способствующих нарушению питательного статуса, относятся [3]:

  • недостаточное потребление питательных веществ в результате тяжелого поражения полости рта, глотки, пищевода и других отделов желудочно-кишечного тракта, развивающаяся вторичная мальабсорбция или потеря питательных веществ из-за хронических эрозий слизистой оболочки тонкой кишки;
  • усиленный катаболизм на фоне хронического воспаления: открытые раны с сопутствующими им потерей крови, серозной жидкости, повышенным распадом белков, потерей тепла и инфекциями значительно увеличивают белково-энергетические потребности организма. Как и при термических ожогах, потребности в питательных веществах отражают тяжесть повреждений.

Последовательность причин, приводящих к недостаточности питания, можно представить следующим образом (см. схему) ― осложнения со стороны ЖКТ при тяжелых формах БЭ (такие как заболевание зубов и десен, образование пузырей в полости рта, глотке и пищеводе, микростомия и анкилоглоссия, дисфагия и стриктура пищевода, гастроэзофагеальный рефлюкс, болезненная дефекация и запор, трещины заднего прохода) в сочетании с деформацией кистей и невозможностью самостоятельного приема пищи сопровождаются длительной хронической болью [4]. 

В связи с этим снижаются: прием пищи, подвижность и прибавка в весе, пребывание на солнце. Это приводит к задержке развития и полового созревания, потере питательных веществ через раны, дефициту питательных веществ, нарушению заживления ран, нарушению иммунитета, частым инфекционным осложнениям, остеопорозу, остеопении. Конечными результатами этих комбинированных факторов станут апатия, вторичная анорексия, хронический стресс и страдания. Замыкается «порочный круг», когда имеющиеся проявления заболевания приводят к нарушению нутритивного статуса, что утяжеляет течение процесса и способствует усилению клинических проявлений самого заболевания.

Задержка роста и нарушение питания часто наблюдается у пациентов с тяжелыми формами БЭ. Степень нарушения питательного статуса прямо пропорциональна тяжести БЭ. Оно наблюдается преимущественно при генерализованных формах рецессивного дистрофического и пограничного БЭ. Согласно данным американского национального регистра, риск задержки развития при пограничном БЭ (подтипа Херлитца) был отмечен в 52% случаев к 2 годам, а при РДБЭ (подтипа Аллопо-Сименса) — в 79% случаев к 20 годам. При простом БЭ, когда поражение ограничено одними ногами, что снижает подвижность и активность, вынуждая вести преимущественно сидячий образ жизни, пациенты склонны к набору лишнего веса [2].

Также во многих исследованиях, проведенных с целью оценки питания у пациентов с БЭ, отмечается сохранность недостаточности питания среди взрослых пациентов с дистрофическим БЭ. Самые тяжелые формы БЭ сопровождаются «глубокой, упорной белково-энергетической недостаточностью, не имеющей аналогов в клинической медицине». Этот тезис, остается актуальным и по сей день, хотя сегодня существуют широкие возможности поддержать больных детей лечебным питанием.

Упреждающее и своевременное лечебное питание очень важно для пациентов с БЭ в период детства, ведь оно:  

  • ускоряет процесс заживления ран
  • способствует адекватному росту и развитию
  • обеспечивает половое созревание
  • сводит к минимуму дефицит питательных веществ
  • оптимизирует иммунный статус
  • восстанавливает функцию кишечника, способствуя профилактике запоров
  • улучшает общее качество жизни

Несмотря на накопленный международный опыт по ведению этой сложной категории больных, многие практические вопросы организации питания при БЭ остаются нерешенными. Именно поэтому в состав мультидисциплинарной бригады, коллективный опыт который необходим для оптимального ведения больных, должен обязательно входить специалист по лечебному питанию (диетолог, нутрициолог). 

Зачастую попытки улучшить питательный статус срываются факторами, находящимися вне контроля диетолога-нутрициолога,― недостаточным уходом за кожей, поражением полости рта и зубов, прогрессирующей дисфагией, болезненными дефекациями и каловыми завалами, недержанием кала, психологическими проблемами. Кроме того, родители очень тяжело больных детей неизбежно расставляют приоритеты в уходе за ребенком, уделяя большее количество времени на обработку пораженной кожи и проведение перевязок, и рекомендации по питанию могут оказаться далеко не на первом месте.

Очень важно, чтобы коррекция недостаточности питания, диагностированная в детском возрасте, проводилась своевременно и адекватно (особенно в периоды активного роста и полового созревания ребенка). Тяжелая хроническая недостаточность питания без должного лечения приводит к выраженному нарушению роста и развития с дефицитом массы тела во взрослом возрасте. Сформировавшиеся тяжелые дефекты и нарушения исправить в таких случаях, к сожалению, не удается и питание проводится с паллиативной целью для повышения комфорта и качества жизни, а не улучшения питательного статуса.

Список литературы:

  1. Krämer SM, Serrano MC, Zillmann G, et al. Oral health care for patients with epidermolysis bullosa ― best clinical practice guidelines. Int J Paediatr Dent. 2012; 22 Suppl 1:1−35.
  2. Fine JD, Johnson LB, Weiner M, Suchindran C. Gastrointestinal complications of inherited epidermolysis bullosa: cumulative experience of the National Epidermolysis Bullosa Registry. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008
  3. Fine JD, Hintner H, eds: Life with Epidermolysis Bullosa: Etiology, Diagnosis, and Multidisciplinary Care and Therapy. Wien New York: Springer Verlag GmbH; 2009:338
  4. Clinical Practice Guidelines for Nutrition Support in Infants and Children with EB, Lesley Haynes RD, 2007


16 сентября 2021
11:20
Распечатать
Поделиться